Doença renal diabética. Os três pilares da terapêutica

Alterações fisiopatológicas

A lesão glomerular na doença renal diabética (DRD) resulta de uma complexa interação de fatores metabólicos (hiperglicemia crónica) e hemodinâmicos que causam alterações estruturais e funcionais.

A lesão glomerular é um fenómeno precoce na evolução da doença renal diabética (DRD) caracterizado por:

• Aumento da pressão intraglomerular
• Hiperfiltração glomerular
• Ativação de vias inflamatórias e pró-fibróticas
• Proteinúria

Os 3 pilares do tratamento

O tratamento da doença renal diabética (DKD) assenta atualmente em 3 pilares terapêuticos complementares, cada um actuando em diferentes mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela progressão da doença renal, designadamente:

• Alterações hemodinâmicas (hiperfiltração glomerular)
• Alterações metabólicas
• Inflamação e fibrose

Estes pilares não são alternativas entre si. Os benefícios são aditivos e toda a evidência sugere que devem ser usados em combinação.

Nos doentes com elevado risco de progressão, a evidência atual apoia uma implementação precoce e acelerada da terapêutica combinada, em lugar de uma abordagem lenta e sequencial ao longo do tempo.

A intensidade da terapêutica combinada deve ser adaptada ao perfil de risco cardiovascular, renal e metabólico de cada doente.

1º Pilar – IECA/ARA

Os IECA ou ARA II constituem a base do tratamento devido ao efeito comprovado na:

• Progressão da doença renal
• Na redução dos eventos cardiovasculares

O seu benefício renal é largamente independente da redução da pressão arterial, sendo mediado, sobretudo, pela redução da pressão intraglomerular.

Apesar da terapêutica optimizada, a doença renal continua a progredir em até ~40% dos doentes, justificando a necessidade de terapêuticas adicionais.

2º Pilar – Inibidores do SGLT2

Os iSGLT2, em associação aos IECA/ARA II:

• Retardam o declínio da TFG
• Reduzem o risco de doença renal terminal
• Reduzem a mortalidade CV e renal

Os benefícios renais da terapêutica dupla têm sido atribuídos a maior redução da pressão intraglomerular devido ao efeito hemodinâmico aditivo:

• Vasoconstrição da arteríola aferente (de entrada) produzida pelos iSGTL2.
• Vasodilatação da arteríola eferente (de saída) produzida pelos IECA/ARA II.

Apesar dos benefícios da terapêutica dupla com IECA/ARA + iSGLT, o risco residual mantém-se elevado.

Falta intervir sobre a componente inflamatória e profibrótica da doença renal diabética com a adição do terceiro pilar da terapêutica – a finerenona.

3º Pilar – MRA não esteróide – Finerenona

O terceiro pilar do tratamento são os antagonistas não esteróides dos receptores mineralocorticóides (MRAne), actualmente representados por uma única molécula – a finerenona.

Distingue da espironolactona e eplerenona por ser não esteróide e seletivo, o que lhe permite actuar de forma mais específica nos tecidos-alvo do rim e do coração, ter um perfil de segurança mais favorável e evidência comprovada no atraso da progressão da doença renal e diminuição do risco CV numa vasta população com diabetes tipo 2 e DRC.

Por não ter afinidade para os recetores da progesterona, androgénios ou glucocorticóides, nos ensaios clínicos o risco de efeitos secundários, como a ginecomastia e a disfunção sexual foi igual ao do braço placebo.

Mecanismo de acção da Finerenona

A finerenona, ao bloquear o receptor mineralocorticóide reduz a lesão renal porque:

• Reduz a expressão de genes pró-inflamatórios e pró-fibróticos
• Diminui a inflamação e fibrose nos órgãos-alvo rins e coração
• Protege os podócitos e a membrana basal glomerular
• Preserva a integridade da barreira de filtração glomerular (redução da albuminúria)

O ensaio CONFIDENCE demonstrou ainda que a combinação de finerenona com um iSGLT2 levou a uma redução da RAC superior à obtida por cada fármaco em separado e que atingiu ~52% versus a baseline, ao fim do estudo. (Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; doi:10.1056/NEJMoa2410659)

A adição da finerenona ao tratamento com IECA/ARA e iSGLT2, reduz a progressão da doença renal, a albuminúria residual e os eventos cardiovasculares.

Início do tratamento com finerenona e doses recomendadas

Continuação do tratamento e ajuste da dose

Em síntese

A abordagem moderna da doença renal diabética baseia-se numa estratégia combinada, precoce e multifatorial, assente nos 3 pilares da terapêutica, para reduzir de forma significativa o risco renal e cardiovascular residuais.

Os fármacos de cada pilar actuam por mecanismos de acção distintos e complementares cujos benefícios são aditivos.

Toda a evidência sugere que devem ser usados em combinação tripla.